La larga y exitosa vida del club se inicia con la década de 1920, cuando un grupo de estudiantes de las Facultades de Medicina y Letras de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos (una de las más antiguas de América) emprende la iniciativa de crear una gran institución deportiva. Alentados por la rápida difusión del aún incipiente fútbol peruano en aquellos años, José Rubio Galindo, Luis Málaga, Plácido Galindo, Eduardo Astengo, Mario de las Casas y Alberto Denegri, entre otros jóvenes, fundan la Federación Deportiva Universitaria el 7 de agosto de 1924. Esta era una asociación de equipos representativos de las universidades más prestigiosas de Lima, que comienza a organizar con gran éxito torneos internos.
Hasta ese momento el equipo de la Federación Deportiva Universitaria solamente se limitaba a jugar partidos amistosos, aunque con gran suceso. El éxito fue tal, que en 1928 la Federación Peruana de Fútbol lo admitió en la Primera División, lo cual le dio derecho a participar en el campeonato nacional. Esta primera aparición en el fútbol grande fue muy auspiciosa, llegando a disputar la final del torneo con el gran equipo de ese entonces: Alianza Lima. La definición se jugó en tres partidos, ganando 1-0 el primero, empatando 2-2 el segundo y perdiendo 2-0 el tercero. Aunque Alianza fue el campeón, el novel cuadro universitario dejó una excelente imagen. Además, a raíz de la gran rivalidad que inmediatamente surgió entre los dos clubes, nació el Clásico del Fútbol Peruano. Era el duelo entre los "negritos" del Alianza y los "blanquitos" de la "U". Uno de los mayores orgullos de los hinchas del equipo es, justamente, haber vencido en el primer clásico de la historia (el 1-0 del primer encuentro de aquella definición).

LA ERA DE "LOLO" Con un prestigio ya ganado en el espectro futbolístico nacional, la Federación Universitaria consiguió su primer título al año siguiente, lo cual le hizo ganar rápidamente una numerosa parcialidad. En 1931, por divergencias con las autoridades de San Marcos, cambia su nombre al actual de Universitario de Deportes, independizándose totalmente. La vergüenza deportiva y el pundonor de sus jugadores cautivó a los aficionados, surgiendo la famosa "garra crema" (marca registrada del equipo hasta nuestros días).
Es en esos años cuando llega al club la figura más importante que ha tenido a lo largo de su historia: Teodoro "Lolo" Fernández. Famoso por su potentísimo remate al arco y su grandeza con los rivales, este extraordinario jugador vistió ininterrumpidamente la casaquilla crema durante más de veinte años, protagonizando episodios que quedaron marcados en la memoria de los viejos hinchas. De su mano, la "U" obtuvo los títulos de 1934, 39, 41, 45, 46 y 49, así como numerosas y resonantes victorias sobre poderosos equipos extranjeros. "Lolo" finalmente se retiró en 1953, con ocasión de un clásico ante el archirrival Alianza Lima. A la edad de 41 años, se dio el lujo de marcar tres goles en aquella gran victoria crema de 4-2.

Particular recordación tienen las jornadas de 1967, cuando la "U" venció a domicilio, en un intervalo de 48 horas, a los reputados River Plate y Racing Club argentinos. Esta auspiciosa etapa llegó a su cúspide en 1972, cuando disputó la final del torneo frente al Independiente de Avellaneda. Luego de un empate sin goles en Lima, los argentinos se impusieron por 2-1 en la revancha de Avellaneda, coronándose campeones de América. Nunca el club estuvo tan cerca de la gloria.
el ámbito internacional, en el que no ha podido reverdecer, ni de lejos, viejos laureles. Ese es el reto que le espera a la "U", el actual tricampeón del fútbol peruano en el siglo XXI.